Cell 陈斯迪组首次在CD8 T 细胞中实现体内全基因组(2)

　　Dhx37是一种高度保守的DEAH box类RNA解旋酶，据报道，它通过释放U3 snoRNA参与小核糖体亚基的生物合成【12】。目前尚无Dhx37与T细胞功能相关的报道。作者对肿瘤浸润CD8+ T细胞进行单细胞RNA测序（scRNA-seq）与体外T细胞DHX37敲除转录表达组分析，发现免疫功能相关信号通路，包括淋巴细胞活化、细胞因子的正调节信号、免疫效应过程调节以及干扰素-γ的正调节信号，在Dhx37敲除的CD8+ T细胞中上调。作者对Dhx37敲除后上调基因启动子中的调节序列进行分析，发现最强的序列基序对应NF-kB调节基序，暗示Dhx37至少部分地通过调节NF-kB起作用。随后，免疫沉淀（IP）实验证实DHX37，PDCD11, 和NF-kB的p65组分在人CD8+ T细胞中存在相互作用。

　　最后，作者通过分析癌症病人中肿瘤浸润CD8+ T细胞的scRNA-seq数据，发现DHX37在耗竭T细胞（exhausted T cells）中有更高的表达。作者使用“肿瘤免疫功能障碍与排除，TIDE”分析肿瘤浸润T细胞中DHX37表达水平与乳腺癌患者的预后关系，发现虽然高水平的肿瘤T细胞浸润与病人预后良好相关，但在Luminal A型乳腺癌和三阴乳腺癌（TNBC）中，高表达的DHX37会损害或消除T细胞浸润的益处。

　　综上，肿瘤免疫浸润和T细胞有效杀伤是目前免疫治疗成功的关键，本文提供了通过结合体内过继性T细胞治疗的肿瘤模型和体外共培养实验，来筛选T细胞中与肿瘤免疫治疗相关基因的方法。文中揭示DHX37在耗竭T细胞中有更高的表达，机理实验暗示DHX37通过与NF-kB核心成分相互作用来调节T细胞功能，并与癌症患者的T细胞功能障碍相关的临床结果相关。敲除Dhx37可以增强T细胞的免疫杀伤能力，为临床上的肿瘤免疫治疗提供了参考。这项高通量体内T细胞筛选技术也开创了寻找潜在免疫疗法新靶点的快速通道，为发展未来更安全有效的免疫疗法铺开新途径。

　　该研究通讯作者为耶鲁大学Sidi Chen（陈斯迪）教授。共同第一作者为本实验室MD. PhD学生曾家宝（Matthew Dong），王广川博士、周子崴（Ryan Chow）和叶露鹏博士。